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Investigadores de Mayo Clinic Encuentran que Nivel de Gen Altera el Riesgo de Enfermedad de Alzheimer

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Los investigadores creen que no es suficiente buscar genes con riesgo para la enfermedad entender la niveles de expresión de los genes también es importante
Usando sofisticadas técnicas que puede escanear los genomas de los pacientes, investigadores de la Clínica Mayo en Jacksonville, Florida, encontraron que aparentemente un gen ayuda tanto a proteger contra el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer como a promover el desorden dependiendo del nivel del gen en el cerebro.



En dos estudios de investigación publicados casi simultáneamente en los journals Neurology y PLoS ONE, los científicos encontraron fuerte evidencia para el rol del gen, enzima insulino degradante (IDE –insulin-degrading enzyme), en la influencia del riesgo de enfermedad de Alzheimer. Los investigadores de la Clínica Mayo fueron uno de los grupos que primero encontraron una asociación entre IDE y el Alzheimer varios años atrás, pero ahora estos nuevos descubrimientos ofrecen una nueva teoría acerca de cómo el gen podría estar involucrado en el proceso de la enfermedad.


“Encontramos un nuevo mecanismo de acción para este gen susceptible de enfermedad de Alzheimer, que actúa a través de la alteración de los niveles de expresión del gen”, dice el neurocientista y neurólogo Nilufer Ertekin-Taner, M.D., Ph.D., el investigador líder del estudio de “Neurology” y colaborador en el estudio PLoS ONE.


Fanggeng Zou, Ph.D., y Minerva Carrasquillo, Ph.D., juntos son los primeros autores del estudio de “Neurology”. Los doctores Carrasquillo y Zou, Olivia Belbin, Ph.D., y el candidato Ph.D. Mariet Allen son en conjunto los primeros autores del estudio PLoS ONE. Ambas investigaciones fueron publicadas online a principios de este año.



IDE es conocido por analizar las partes de beta amiloide, la proteína que se agrupa unida en el cerebro de los pacientes con Alzheimer. Los investigadores de la Mayo dicen que sus descubrimientos sugieren que muy poca expresión de IDE puede promover el desarrollo de la enfermedad, mientras que la expresión aumentada parece proteger contra el desorden.


“Es un asunto del nivel del gen normal, no si un gen está en una forma mutante que no está actuando apropiadamente”, dice el Dr. Ertekin-Taner. “Creemos que este es un nuevo y potencialmente potente acercamiento para entender la compleja biología que se encuentra detrás del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer”.


Hasta estos estudios, los científicos habían investigado los genes para la enfermedad de Alzheimer viendo si los pacientes tenían diferentes variaciones de genes de los no pacientes – variaciones que incrementan el riesgo de desarrollar la enfermedad. Apolipoproteína E-4 (APOE-4) -- el único gen mayor susceptible de enfermedad de Alzheimer descubierto a la fecha – también fue encontrado de esta manera. Los humanos pueden heredar tres formas diferentes de APOE, y los investigadores encontraron que aquellos que tienen una o dos copias de APOE-4 tienen un riesgo substancialmente mayor de desarrollar Alzheimer.


Los investigadores de la Mayo tomaron un rumbo diferente en esta investigación. En el estudio de “Neurology”, liderado por el Dr. Zou, midieron RNA mensajero (mRNA) niveles de expresión de 12 genes en un área no afectada del cerebro de 200 personas con Alzheimer. Estos 12 genes fueron previamente identificados como genes potencialmente riesgosos para Alzheimer por este grupo y otros en la literatura científica. Entonces ellos identificaron variaciones genéticas dentro y alrededor de estos 12 genes, entre las centenas y miles de variaciones medidas como parte del screen del genoma completo para la enfermedad de Alzhiemer. Este trabajo fue liderado por el Dr. Carrasquillo en el laboratorio de Steven Younkin, M.D., Ph.D., George M. Eisenberg Profesor de Neurociencia en el College of Medicine, de la Clínica Mayo.


Medir mRNA es una manera de cuantificar la expresión del gen. Los genes que son activados producen más mRNA en orden de producir proteína.


La comparación de las diferentes variaciones del gen y, los niveles del gen mRNA llevaron a la identificación de 3 SNPs – una forma de variación genética – que parece estar relacionada a los niveles de expresión de IDE. Uno de estos SNPs fue significativamente asociado con ambos aumentos de niveles de expresión de IDE y redujo el riesgo de Alzheimer, pero los investigadores no saben si este SNPs fueron las variaciones funcionales de IDE o si estaban marcando una variante funcional, cercana a IDE.


Los doctores Younkin y Carrasquillo y sus colegas trabajaron en esta pieza del puzzle – cuyos resultados están detallados en el estudio PLoS ONE. Identificaron variantes en IDE en áreas que son idénticas entre humanos, ratones y ratas. Postularon que estas variantes deberían ser importantes en la alteración de la función del gen (o variantes funcionales), porque las variantes residen en áreas funcionales potencialmente importantes del gen que se ha conservado entre diferentes especies. Cuando testearon estas variantes IDE por sus efectos en la expresión del gen, encontraron una variación genética que tiene el efecto más fuete en los niveles de IDE en el cerebro y que también influyen en el riesgo de la enfermedad de Alzheimer. El grupo del Dr. Younkin entonces probó el gen IDE con su variante en células de laboratorio y mostró que lleva a diferentes niveles de expresión del gen IDE.


Los investigadores determinaron que la variante de IDE identificada en el estudio de “Neurology” fue un proxy (o marcador) para la variante funcional de IDE en el estudio PLoS ONE. Sus resultados sugieren que la variación genética de IDE puede influir los niveles de este gen en el cerebro, consiguientemente modulando el desarrollo de Alzheimer por la modificación de su eficiencia en romper aparte a beta amiloide.


Ambos métodos de investigación – probar genes por su efecto en el riesgo de la enfermedad y los niveles de expresión del gen – debieran ser usados en el futuro para mirar los genes susceptibles de Alzheimer, dice el Dr. Ertekin-Taner.


“Mostramos que midiendo las expresiones del gen nos lleva a los genes susceptibles de la enfermedad de una manera que es más fuerte que sólo mirar variaciones genéticas que influyen en el riesgo de la enfermedad”, dice el Dr. Ertekin-Taner. “No habría manera de que hubiéramos encontrado esta variante de IDE si sólo hubiésemos mirado su efecto en el riesgo de la enfermedad y no su expresión del gen”.


Los estudios fueron financiados por los Institutos Nacionales de Salud, el Mayo Alzheimer´s Disease Research Center y Robert and Clarice Smith and Abigail Van Buren Alzheimer´s Disease Research Program.


Para más información acerca de los tratamientos para la enfermedad de Alzheimer en la Clínica Mayo en Jacksonville, Florida, llamar al departamento de Servicios Internacionales al teléfono (904) 953-7000 o enviar un e-mail a intl.mcj@mayo.edu.

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